Neurobiologije ovisnosti o alkoholu

Alkoholizam - teške bolesti na ljude, što je također vrlo skupo za društvo. Glavni cilj istraživanja alkohol je istražiti neuronske podloge u vezi sa prelaskom iz upotrebe alkohola u zavisnosti od alkohola.

Pozitivno pojačanje je važno u ranoj fazi korištenja i zloupotreba alkohola.

Negativan pojačanje može biti važno u ranoj ljudskoj potrošnji alkohola, uključe u samo-vezanih afektivnih poremećaja, ali je njegova uloga je u porastu nakon prelaska na ovisnosti.

Hronično izlaganje alkoholu izaziva promjene u neuronskim krugovima koji kontrolišu motivacijske procese, uključujući i uzbuđenja, nagrada i stresa. Ove promjene utiču na sisteme koji koriste signalnih molekula:

• dopamin,
• opioidni peptidi,
• gama-aminobuterna kiselina,
• glutamat
• serotonina,
• kao i sisteme koji modulira reakcija mozga na stres.

Ove neuroadaptation uzrok promjene u osjetljivosti na efekte alkohola nakon ponovljenog izlaganja (tj. E. Senzibilizacija i tolerancije) i ukidanje države nakon zaustavljanja alkohol.

Hronična izloženost alkoholu također dovodi do upornog neurona nedostatke, od kojih neki mogu u potpunosti oporaviti nakon dužeg perioda vozderzhaniya.Tem najmanje, tijelo je osjetljiv na recidiv, čak i nakon dugog perioda apstinencije.

Nedavne studije su fokusirani na vožnju sistema nagrađivanja i stresa mozak, ubrzan smo naše znanje o komponenti ovisnosti o alkoholu i da doprinos razvoju novih strategija liječenja.

Alkoholizam, također poznat kao zavisnosti od alkohola, je hronična recidivirajuća bolest koja je progresivna i ima ozbiljne negativne efekte po zdravlje.

Razvoj alkoholizma karakterišu česte epizode intoksikacije, ovisnosti o alkoholu, korištenje alkohola i pored negativnih posljedica, prinude da traže i konzumiraju alkohol, gubitak kontrole u ograničavanju potrošnje alkohola, pojava negativnog emocionalnog stanja u njegovom odsustvu.

Prinude (lat compello -. «Urge" [1], Eng kompulzivni -. «Igrajte", "prisiljeni") - sindrom koji je periodično, u nasumičnim intervalima, javlja kompulzivnog ponašanja. Radnje koje, kao čovjek misli da treba da obavlja. Nepoštivanje ove akcije povećati anksioznost osoba dokle god ne odustaje otpor nagon. Kompulzivni simptomi karakteristični opsesivno-kompulzivnog poremećaja i poremećaja ličnosti anankastnogo. Prinude mogu biti (ali ne nužno) povezani s opsesijama - nametljive misli.

Glavna svrha osnovnih istraživanja je proučavanje alkoholizma neuralne osnove alkohola i patoloških progresiju zavisnost od alkohola. Pretkliničkim studijama koristeći širok spektar metoda za procjenu molekularne, mobilni i ponašanja događaji povezani sa prelazak na zavisnost od alkohola. Ove tehnike se koriste u kombinaciji sa životinjskim modelima koji oponašaju različite komponente ovisnosti alkohola kod ljudi.

Hronične izloženosti velike doze alkohola uzrok kontradaptivnye neuronske promjene koje utječu na motivacioni svojstva alkohola i kontrolisano dalje traži alkohola. Ovaj članak rezimira neke od osnovnih neurobioloških mehanizmi povezani sa motivacijskih aspekata ovisnosti o alkoholu. To kratko razgovarali o ulozi naknade sistema i mozga stresa, posebno u neurodegeneracije povezane sa produženog izlaganja alkoholu, potencijalnim relaps i oporavak sa dugoročnim apstinencije.

Pojačanja i prelazak iz alkohola koristiti za ovisnost

Armatura - je proces kojim se odgovor ili ponašanje je pojačan na temelju prethodnog iskustva.

pozitivno pojačanje On opisuje situaciju u kojoj navodno pozitivan stimulans ili iskustvo (npr alkoholom izazvanih euforije) povećava vjerojatnost da će osoba razviti određene reakcije (npr ponašanje alkohola traže).

negativan pojačanje Ona nastaje kada (npr ponašanje traženje alkohol) se povećava vjerojatnost instrumentalne reakcija ako se reakcija omogućuje osobi da izbjegne ili ublaži (npr izbjegavanje reakcija) neugodan stimulans.

Kada zavisnosti od alkohola, često neprijatan stimulans se sastoji od motivacijske / afektivne simptome (npr, anksioznost, disforija, razdražljivost i emocionalnu bol) koje se pojavljuju kada odsustvo alkohola (npr za vrijeme apstinencije), a koje su rezultat prethodnog prestanka alkohola.

Na taj način, ljudi mogu piti spriječiti ili ublažiti strah da oni doći kada prestane piti. Kada pozitivne i negativne armature, stimulanse koji su povezani sa alkoholom ili prekid svoje administracije mogu motivirati dalje istraživanje alkohola.

Alkohol može biti uzrokovana i pozitivne i negativne armature, iako je njihov relativni doprinos varira tokom tranzicije od zloupotrebe alkohola i ovisnosti.

Pozitivne ojačanje efekti alkohola imaju tendenciju da bude prepoznata kao važan motivirajući faktori u ranim fazama upotrebe alkohola. Ovi efekti su obično proučava pomoću životinjskih modela.

Negativan jačanje efekti alkohola može promovirati korištenje alkohola u ranoj fazi kod ljudi koji pate od mentalnih poremećaja i prateće koristeći alkohol sebi ovih poremećaja. problemi udruženost sa alkoholom i anksioznost depresivnih / bipolarni poremećaj je česta.

Prema tome, ovi ljudi mogu koristiti alkohol za ublažavanje simptoma povezanih poremećaja. Međutim, po pravilu, negativno jačanje efekti alkohola postane kritična komponenta motivacije piti alkohol za vrijeme tranzicije u zavisnosti, kada povlačenje simptomi se javljaju nakon prestanka alkogolya- u ovom slučaju osoba pića da bi se izbjegli ovi simptomi povlačenja.

neuroadaptation

Promjene za jačanje vrijednosti za vrijeme tranzicije iz upotrebe i zloupotrebe alkohola u skladu sa ekrana (kontra) prilagodljiv promjenama neuronske kao rezultat kroničnog izlaganja velike količine alkohola.

U ranim fazama upotrebe alkohola, to je u velikoj mjeri motivirani pozitivnim jačanje efekte alkohola, dok je u stanju zavisnosti motivisan upotrebu i pozitivne i negativne jačanje efekata. Mnogi procesi doprinose povećanju motivacije istraživanja alkohol tokom razvoja ovisnosti.

Senzibilizacija se odnosi na povećanje pojačanja nakon ponavljanog izlaganja.

Tolerancija se odnosi na smanjenje učinkovitosti pojačanja nakon ponavljanog izlaganja. Tamo neuroadaptation, eliminacije alkohola iz organizma dovodi do razvoja povlačenja (apstinencija sindrom).

• Senzibilizacija. Teorija stimulativne senzibilizaciju država koje ovisnosti aktivirati nervnog sistema koji je odgovoran za vezivanje poticaja na događaje povezane s aktiviranjem sistema. Kao rezultat toga, efekti alkohola su blisko povezani sa željenim stimulansa. Nakon ponovljenog izlaganja alkoholu, želja da postanu jači i pretvoren u žudnju za alkoholom. Iako je ova teorija se često koristi za opisivanje zavisnost od drugih tvari, njegova uloga je potvrđena i razvoj alkoholizma.
• Tolerancije. Organizam koji je hronično podložan alkohol razvija toleranciju na funkcionalne, metabolički efekti i jačanje svojstva. Nakon razvijanje tolerancije u ugodnom efekte alkohola, osoba treba veće doze alkohola da se postigne isti efekat. Ovo postepeno povećanje doze alkoholnih pića dovodi do veće tolerancije prijatne efekte alkohola.
• povlačenje. Nakon hronične izloženosti alkoholu, to uzrokuje eliminaciju mnogih simptoma sindroma, od kojih su neke povećati motivaciju pretraživanja i upotrebe alkohola (tj imaju motivacioni značaj). Fiziološki aspekti sindroma obično traje do 48 sati nakon prestanka izloženosti alkoholu i uključuju konvulzije, poremećaji pokreta, vegetativni poremećaji (npr, znojenje, tahikardija, anksioznost). Osim toga, apstinencija je povezano sa negativnim afektivnim države, koji se odlikuje anksioznost, disforijom i razdražljivost, koji se obično razvija u ranoj fazi povlačenja, ali može trajati veoma dugo. Allostazautverzhdaet teorija da negativna afektivna država uzrokovane sindromom povlačenje je glavna pokretačka snaga iza tendenciju da relapsa alkohola.

Neuronske mreže mozga koji posreduju alkohol pojačanja

A neuronske mreže mogu biti predstavljeni kao niz nervnih ćelija (npr. E. Neuroni), koji su međusobno povezani i prenose informacije koje se odnose na određenu funkciju. U ovom spoju informacije se prenose između neurona pomoću elektrokemijskim procesima signalizaciju. Uskoro neurona oslobodi kemijskih signalnih molekula (t. E. Neurotransmiteri) koji se vezuju za specifične proteine ​​(npr. E. receptori) na drugim neuronima.

U zavisnosti od neurotransmitera uključenih, ovo vezivanje može dovesti do električne stimulacije ili inhibicije naknadnog neurona u mreži. Alkohol u interakciji s nekoliko neurotransmitera sistema u neuronskim mrežama nagrade i stresa u mozgu. Ove interakcije izazvati akutnu jačanje efekte alkohola.

U hronične izloženosti, te interakcije dovesti do promjena u neurona funkciju, na kojima se zasniva razvoj senzibilizacije, tolerancije, povlačenje i sindroma ovisnosti. Studije koje koriste farmakološki, ćelijski, molekularni, vizualizacija, genetski i proteomske tehnike su već otkrili detalje nekih od etike alkohola efekata. Slika 1 prikazuje promjenu u ulozi mreža pozitivnih i negativnih armature u toku tranzicije iz upotrebe alkohola u zavisnosti od alkohola.

Slika 1. Promjene u naknadu neuronske aktivnosti mreže posreduje akutne pozitivne efekte pojačanje alkohola, i naglašavaju mreže da posreduje negativne armature, ovisno o prelasku iz upotrebe alkohola u alkoholizam.

Ključni elementi sistema kompenzacija su dopamina (DA) neurona i opioida (VTA), koji djeluju u ventralnom tegmental područja i nukleus accumbens i koji se aktiviraju na prvu upotrebu alkohola u ranoj fazi progresije ovisnosti.

Ključni elementi neuronske mreže su stresna kortikotropin-oslobađajući faktor (CRF) i norepinefrin (NE) oslobađanje neurona koji konvergiraju na GABA interneurona u amigdale jezgra centralni i koje se aktiviraju tokom razvoja ovisnosti.

naknade i neurotransmitera sistema neuronske mreže

1. Dopamina sistema.  Dopamin je neurotransmiter koji je prvenstveno uključen u neuronske mreže, pod nazivom mezolimbičkog sistem koji povezuje srednjeg mozga ventralne regije gume sa susjednim nukleus (nucleusaccumbens). Ova mreža utiče na način na koji tijelo je orijentiran u podsticanju promene u okruženju - to je stimulativno na motivaciju. Istraživanja pokazuju da dopamin također igra ulogu u poticanju motivacije povezane sa akutnom alkoholom intoksikacije. Na primjer, alkohol može biti blokiran putem administracije malih doza jedinjenja koja ometa normalnu aktivnost dopamina (m. E. dopamin antagonist) direktno u nukleus accumbens. Pored toga, unos alkohola, pa čak i očekivanje da će alkohol biti dostupni uzrokovati otpuštanje dopamina u nucleus accumbens, koji je određen povećava svoj nivo u intersticijalnoj neurona tečnosti okruženju. Ipak, šteta mezolimbicheskoydofaminovoy sistem ne u potpunosti eliminirati pojačanje alkohola, što ukazuje da dopamin je važna, ali nije bitno, komponenta alkohola armature. Konačno, apstinencija od alkohola dovodi do smanjenja dopamina funkcija u zavisnom ljudi, što može doprinijeti simptome apstinencije i relapsa alkoholizma.
2. Opioidnih sistema. Endogeni opioidi su male molekule prirodno proizvodi u tijelu koje podsjećaju morfin i uključene u akciju opijata i alkohola. Postoje tri klase endogenih opioida: endorfina, enkephalins i dynorphin. Svi oni rade reakcijom sa tri podtipa opioidnih receptora - ,, i. Istraživači su pretpostavili da su pozitivni pojačanje alkohola je posredovano, barem -otchasti, oslobađanje endogenog opioida u mozgu. Ova hipoteza je podržan od strane mnoge studije pokazuju da opioidni antagonisti koji djeluju na svim podtipova opioidnih receptora, ili samo određene podtipova, inhibiraju konzumiranje alkohola od mnogih vrsta i modela. Osim toga, kompletan inaktivacije receptora blokova -opioidnyh samostalnu upotrebu alkohola kod miševa. U Naltrexone droge, nespecifični opioidnih receptora, se trenutno koristi za liječenje alkoholizma kod ljudi i posebno je efikasan za smanjenje teških pyanstva.Opioidnaya sistema utiče na konzumiranje alkohola putem interakcije sa mezolimbicheskoydofaminovoy sistema i nezavisno od njega, kao što je navedeno povećanje alkoholom uzrokovane ekstracelularne endorfina u jezgru accumbens (vidi. sl. 2). receptora opioida spriječiti efekti nagrada alkohol, djeluju u ventralnom tegmental područje, nucleus accumbens, a centralni nukleus amigdale.
3. gama-aminobuterna kiselina sistema.Gama-aminobuterna kiselina (GABA) je glavni inhibitorni neurotransmiter u mozgu. Posluje kroz dva podtipa receptora pod nazivom GABA_A i GABA_B. Alkohol može povećati GABA aktivnosti u mozgu kroz dva glavna mehanizma:
4. To može djelovati na GABA-oslobađajući (m. E. presinaptičkoj) neurona, što dovodi do povećanja oslobađanja GABA, ili
5. To može raditi na prima signal (r. F. Postsinaptički) neurona olakšavanje GABA receptora_A.

Konzumiranje alkohola je potisnut jedinjenja koja ometa djelovanje GABA receptora_A(M. E., GABA receptora_A), Kao i spojeva koji stimulišu GABA receptore_B (M. E., Agonisti GABA_B) U nukleus accumbens, ventralne globus pallidus, jezgra podržava kraj trake i amigdala. Od njih, centralno jezgro amigdale - mozak područje važno za regulaciju emocionalnih stanja - je posebno osjetljiva na inhibiciju alkohola pomoću spojeva koji djeluju na sistem GABA (tj GABA-ergičke jedinjenja ..). Zaista, akutne i hronične efekte alkohola uzrokuje povećanje u prenošenju signala putem GABA u regiji mozga. Osim toga, jedinjenja koja deluju na određene komponente kompleksa GABA_A-receptora (npr 1-podjedinica) potiskuje pije alkohol ako oni uđu u ventralne globus pallidus - važno je da prima signale iz neurona nalazi u amigdale.

Hronična izloženost alkoholu i dovodi do promjena u GABA sistemu. Na primjer, u nekim regijama mozga alkohol utječe na ekspresiju gena koji kodiraju komponente GABA_A-receptora. To je pokazao putem promjena u sastavu podjedinica u receptora u tim područjima, od kojih je većina bila u skladu smanjenja i povećanja 1- 4-podjedinica.

GABA funkcije_A-receptori su također regulirane molekule poznate kao neuroaktivnih steroidi koji se proizvode u mozgu i drugim organima. Alkohol povećava razine mnogih neuroaktivnih steroida u mozgu. Ova povećana aktivnost neuroaktivnih steroida u mozgu nakon izlaganja alkoholu je nezavisno od njihove generacije u perifernim organima. Uzeti zajedno, ovi rezultati pokazuju da neuroaktivnih steroidi su potencijalno važni modulatori GABA promjene funkcije tokom razvoja ovisnosti o alkoholu može djelovati direktno na GABA_A-receptore.

6. glutamat sistema. Glutamat je glavni ekscitatornog neurotransmiter u mozgu. Djeluje kroz nekoliko podtipova receptora, uključujući i NMDA-receptora. Sistem glutamatauchastvuet u akutnom jačanje efekata alkohola i alkohol efekte na organizam može se simulira antagonisti NMDA-receptora. Za razliku od efekat na GABA, alkohol inhibira aktivnost glutamata u mozgu. Na primjer, akutne efekte alkohola smanjuje ekstracelularne razine glutamata u mozgu zove striatum (striatum), koji je, između ostalog, struktura, koje čine jezgro accumbens. Akutna alkohol također inhibira glutamat-posredovane signalizacije u centralnom jezgru amigdale - efekat koji je pojačan hronične izloženosti alkoholu. Umjesto toga, alkohol utječe na glutamat prenosa signala promjenom NMDA-receptora i mGluR5 receptora zove funkcija (metabotropnyyglutamatny 5. podtip receptora). Učešće NMDA-receptora u alkoholizam je posebno zanimljivo, jer su također igraju ulogu u neuroplastičnost - proces odlikuje neuronske reorganizacije, koji verovatno doprinosi povećanju razdražljivost i privlačenja sa apstinencijom od alkohola. Jer alkohol obično smanjuje aktivnost glutamata, mozak se prilagođava hronične izloženosti i on podržava "normalno" stanje, povećava aktivnost glutamata. Kada se zaustavi unos alkohola, povećana funkcionalnost neurona glutamat receptora čini pretjerano osjetljive na glutamat pobude signala, što dovodi do povećanja vozbudimosti.Soedineniya djeluju na glatamata sistemu, također se koristi u liječenju ovisnosti o alkoholu. Na primjer, lijek Acamprosate modulira prenos signala pomoću glutamata, postupajući NMDA i / ili metabotropnyeglutamatnye receptore. Dakle, smanjenje prekomjerne aktivnost glutamata, acamprosate blokira prekomjerne upotrebe alkohola. Čini se da je taj proces ovisi o sudjelovanju gena, kao što su PER2, koje su uglavnom uključene u održavanje normalne Jetlag. Acamprosate sposobnost da suzbije potrošnja alkohola posmatrati u raznim vrstama, a lijek je odobren za liječenje alkoholizma kod ljudi na prvom mjestu - zbog trebalo sposobnost da smanji neodoljivu privlačnost prema alkoholu i negativan uticaj na trezven alkoholičara.
7. Serotonin sistema.Neurotransmitera serotonina (također poznat kao 5-hidroksitriptamin) je dugo bila predmet proučavanja potencijala farmakoterapije alkoholizma, jer upravo uspostavljena veza između iscrpljivanje serotonina, impulsivnost i alkohol. Farmakoloških jedinjenja koja utječu na serotonin sistem inhibirajući ponovnog preuzimanja serotonina ili blokiranje specifičnih podtipova receptora serotonina, inhibiraju potrošnja alkohola u štakora. Međutim, neki issledvoateli raspravljati da li su ovi spojevi utječu na konzumiranje alkohola bez utjecaja na cjelokupno ponašanje u cjelini. Tokom apstinencija od alkohola, oslobađanje serotonina u nucleus accumbens u štakora potisnuta, a pad je djelomično reverzibilni koristeći unos alkohola.

Neuronske stres mrežu i neurotransmitera sistema

Kortikotropin-oslobađajući faktor i neuropeptid Y. Nedavna istraživanja su dovela do hipoteze da je prelazak na zavisnosti od alkohola ne uključuje samo disregulacije neuronskih mreža uključenih u nagradu, ali i mreža koje posreduju odgovori ponašanja na stres.

poremećaji alkoholom uzrokovane sistema stres i oslobađanje od stresa mozga doprinose negativno emocionalno stanje, što je karakteristično za povlačenje alkohola. Jedan od stresa signalnih molekula sistemi uključuju kortikotropin oslobađajući faktor koji se proizvodi i luči u hipotalamusu, aktivira glavni organ stresan sistem koji se zove hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna osi.

Međutim, aktiviranje faktora kortikotropin-oslobađajući sistem izvan hipotalamus također dovodi do razvoja države sa naglašenim anksioznosti kod životinja. Neke opservacije ukazuju na to da ekstragipotalamichny faktor kortikotropin-oslobađajući doprinosi razvoju ovisnosti o alkoholu.

Na primjer, u alkoholu zavisni pacovi imaju povišen sadržaj ekstracelularnog faktor kortikotropin-oslobađajući u amigdale jedrima central. Osim toga, administracija antagonista faktora kortikotropin-oslobađajući direktno u ovom regija mozga potiskuje anksioznosti i povećana konzumacija alkohola su povezani s ovisnosti o alkoholu.

NeyropeptidY - još jedna molekula uključenih u regulaciju odgovor na stres organizma. Ima neuronske i ponašanja profil koji je gotovo suprotno od faktora kortikotropin oslobađajući.

Na primjer, neuropeptid Y je moćan efekat na smanjenje anksioznosti kod životinja. Nadalje, u štakora s ovisnosti o alkoholu poštovati smanjenje neuropeptid Y u amigdale jedrima centralne tokom apstinencije. Osim toga, stimulacija svojih aktivnosti u ovoj moždanoj regiji potiskuje anksioznost i povećati upotrebu alkohola.

Anatomske distribucija neuropeptid Y i faktor kortikotropin-oslobađajući u velikoj mjeri preklapaju, što potvrđuje da je jedan od njih može poslužiti kao "tampon" za druge efekte.

Novi stres vezane za sistem. Postoji mnogo takvih sistema, što može biti važno za razvoj ovisnosti o alkoholu, uključujući i one povezane s norepinefrin, oreksin, vazopresin, dynorphin, nociceptin, neurokinin i neyropeptidomS.

Nedavna studija je pokazala da je neurokinin-1 i njegova receptora su potencijalne mete za farmakološko liječenje alkoholizma. Studija je pokazala da je ukupan genetski blokiraju neurokinin-1 potiskuje konzumiranje alkohola kod miševa. Na osnovu ovih rezultata, to je korišten neuroimidžinga i farmakološkog pristupa da pokaže da antagonizam neurokinin-1 receptora smanjuje želju i odgovor neuroendokrine na signale u vezi sa alkoholom.

Kasnijim fazama ovisnosti o alkoholu

neurodegeneracije

Hronične izloženosti visokim DOX alkohol može dovesti do duboke promjene u morfologiji, proliferaciju i preživljavanje neurona. Na primjer, normalni novi neuroni su stalno nastala iz neuronskih matičnih ćelija tokom trajanja organizma. Međutim, u štakora, zloupotreba alkohola, proliferacija neuronskih matičnih ćelija i neurona preživljavanje tijekom izlaganja alkoholu smanjio.

tehnike snimanja također su pokazali značajno smanjenje obima mnoge moždane strukture u ljudima-alkoholičara, posebno prefrontalnog korteksa i malog mozga, iako dugog perioda apstinencije izgleda doprinijeti parcijalne obnovi ovih strukturalnih deficita.

Prefrontalni i orbitofrontalnog korteksa igraju centralnu ulogu u izvršnim funkcijama, kao što su donošenje odluka. U skladu s tim, deficit u tim područjima mozga može utjecati na motivacione neuronske mreže, ugrožavajući sposobnost organizma da inhibiraju impulsivno ponašanje, i na taj način doprinosi daljnje korištenje alkohola.

Nedavno, tehnike snimanja su korišteni da pokažu da alkoholičari imaju nizak volumen amigdale u odnosu na ne-piju, i to je prognostički faktor za kasnije alkohol relapsa. Ovaj trend istražuje razvoj, očuvanje i ponavljanje alkoholizma u pretkliničkim i kliničkim studijama.