Istraživači su otkrili kako je imuni sistem može stvoriti opasne mutacije DNA koja se bori protiv infekcija

Hronične upale uzrokovane bolesti ili izloženost opasnim hemikalijama, dugo je bio povezan s rakom, ali to nije bilo sasvim jasno kako dolazi do ovog procesa.

Bogdan Fedeles (desno), glavni autor novog članka o odnosu između hronične upale i rak, s obzirom na model DNK zajedno sa profesorom John Essigmanom, koji je na čelu tekućim istraživanjima.

Istraživači na MIT-u su otkrili tačan mehanizam kojim hronične upale opekotine dovesti do raka. Ovo otkriće moglo dovesti do boljeg prevenciji tumora u budućnosti.

U članku objavljenom u časopisu Proceedings of the National Academy of Sciences, istraživači opisuju kao jedan od supstanci koje koriste imunološki sistem u borbi protiv infekcije, može sama stvoriti DNA mutacije koje dovode do raka.

Svaki peti malignost se vjeruje da su uzrokovane upalom, i doprinosi tome. "Ove raka vlasništvu i mezotelioma - vrstu raka pluća uzrokovana upala zbog hronične izloženosti azbestu, i raka debelog crijeva kod ljudi sa istorijom upalnih bolesti crijeva" - kaže Bogdan Fedeles, istraživač na Katedri za biološkog inženjerstva na MIT-u, glavni autor članka .

Urođeni imuni odgovor

Upala je dio urođene odgovor protiv patogena ili potencijalno štetnih podražaja. Imuni sistem napada osvajača sa velikim brojem aktivnih molekula predodređen za neutralizaciju, uključujući vodikov peroksid, azot-oksida i hipohlornom kiseline.

Međutim, ove molekule mogu izazvati kolateralnu štetu zdravih tkiva oko mesta infekcije. "Prisustvo stranih patogena aktivira imunološki odgovor, koja pokušava da se bori protiv bakterija. Ali je šteta neke normalne ćelije ", - objasnio je Fedeles.

Prethodni rad Peter Dedona, Steven Tannenbaum. Vaughan i James Gerald Fox (sve - profesor biološkog inženjerstva na MIT), otkrila je prisustvo oštećenja DNK u dio strukture pod nazivom 5-hlortsitozin u upaljene tkiva miševa inficiranih sa patogena Helicobacter hepaticus. Ovo lezije - Oštećena obliku normalno bazu citozin - zove aktivna molekula hipohlornom kiseline, - glavni sastojak izbeljivača, - koji se proizvodi od imunog sistema.

Istraživači su otkrili proces kojim hronične upale mogu dovesti do raka. Slika 1 prikazuje normalan par dušičnih baza citozin (C) i guanin (G). Na slici 2, upala, koju zastupa crvenoj pozadini, oštećenja par dušičnih baza. hlora atom vezan za citozin, što dovodi do povrede njegovih pod nazivom 5-hlortsitozin. Na slici 3 modifikovani citozin može formirati par sa adenin (A). Slika 4 usmjerava adenin inkorporacije timin (T) u početni položaj (C). Dakle, formiranje 5-hlortsitozina u rezultatima DNK u formiranju mutacija (supstitucija parova C: G par za T: A)

John Essigman, profesor hemije, toksikologije i biološkog inženjeringa na Massachusetts Institute of Technology, vodeći ove studije, rekao je da je 5-hlortsitozin je prisutna u visokom nivou u tkivima.

"Otkrili su da je kršenje dugo ostao u DNK, što znači da ne postoji sistem smanjenje za njihovo otklanjanje, - kaže profesor Essigman. - Ako kršenja su mutageni, oni mogu izazvati rak ".

DNK razvoja tumora gastrointestinalnog trakta otkrio dvije vrste mutacija: bazu citozin promijenjen u timin bazu i adenin bazu promijenjen u guanin baze. S obzirom da je 5-hlortsitozin još nije studirao kao potencijalni kancerogeni mutagen, istraživači su odlučili da istraži kršenja dalje u pokušaju da otkrije svoje mutagenim sposobnosti.

Tehnikom prethodno razvijen u laboratoriju profesora Essigmana, istraživači prvoplasiranim kršenje 5 hlortsitozin u određenom mjestu u genomu bakterijske virusa. Oni su tada replicirati virus unutar ćelije.

Istraživači su otkrili da, umjesto da uvijek uključe u paru sa guanin baze kao što to čini citozin, 5-hlortsitozin ulazi u paru sa adenin u 5% - medicinski relevantno učestalosti mutacija.

oštećene DNK

Rezultati pokazuju da imuni sistem kada je uzrokovana infekcijom, proizvodi hipohlornom kiselina, citozin u DNA oštećenja okolnog zdravog tkiva. Ova oštećenja dovodi do toga da će neki baza citozina 5-hlortsitozinom topi.

Bogdan Fedeles model ima 5 hlortsitozina - mutagene DNK kršenja dešavaju u upaljene tkiva, što može objasniti vezu između hronične upale i raka.

Osim toga, istraživači ukazuju na to da je hipohlornom kiselina utiče citozin nukleotida u bazenu, koji ćelije se koriste kao nukleotida rezervoar koji mogu biti dio DNK podjele ćelija. "Tako je, prvo, 5-hlortsitozin formirana u genomu DNA. Drugo, može biti formirana u lokvi nukleotida, što znači da su ove nukleotida su mutageni same po sebi, - objasnio je profesor Essigman. - Ovaj scenario je najbolje objasniti rad James Fox i njegove kolege u raka gastrointestinalnog trakta ".

Da biste potvrdili da je 5-hlortsitozin mutagene u ljudskoj DNK, istraživači su replicirati genom koji se sastoji povreda od strane mnoštvo različitih vrsta polimeraze - enzim koji prikuplja DNK - polimeraze uključujući i ljudske. "U svim slučajevima, utvrdili smo da je 5-hlortsitozin je mutagen i izaziva istu vrstu mutacije unutar ćelije - rekao je Fedeles. - To nam daje samopouzdanje da je ova pojava zapravo javlja u ljudskim ćelijama koje sadrže visok nivo 5-hlortsitozina ".

Osim toga, karakteristika mutacije C-to-T (zamjena citozin od timin) je vrlo česta i prisutna je u više od 50% od mutagenih potpisa povezanih s malignih tumora. "Vjerujemo da je u kontekstu upale oštećenja izazvanih DNK, mnogi od ovih mutacija može biti uzrokovana 5-hlortsitozinom možda u korelaciji sa drugim vrstama mutacija kao dio mutacija potpisa" - rekao je Fedeles.

Inshen Wang, glavni istraživač u Odjelu za hemiju, University of California, Riverside, nije uključen u studiju, on kaže da je članak opisuje novi mehanicistička vezu između hronične upale i raka. "Kroz kombinaciju biohemijskih, genetski, biološki pristup, istraživači su otkrili da 5-hlortsitozin može dovesti do povećanja učestalosti mutacija u C-T, koji se često posmatra u ljudskoj raka," - rekao je Wang.

Uzorci Studija tkiva pacijenata koji pate od upalne bolesti crijeva, našao značajan nivo 5-hlortsitozina. Usporedba ovih nivoa sa zaključcima naučnika, istraživača predvidio da akumulacija kršenja može povećati učestalost mutacija u stanicama i do 30 puta.

Sada su istraživači planiraju provesti daljnje studije da potvrdi svoju prognozu.