Naučnici su bili u mogućnosti da se oslobodi raka iz njegove besmrtnosti

Naučnici iz Nacionalnog istraživačkog centra Španjolski raka (CNIO) otkrili su novu strategiju za borbu protiv raka, što je veoma razlikuje od postojeće do danas.

Njihov rad je prvi koji je pokazao da telomera - struktura, zaštita zatvaranje hromozoma - može biti korisna antitumorska meta: blokira TRF1 gena, što je ključno za telomera, našli su značajna poboljšanja kod miševa s rakom pluća.

"Uklanjanje zaštite telomera je potencijalni mehanizam za razvoj novih terapijskih ciljeva u raka pluća", kažu naučnici Maria Garcia-Beccaria, Paula Martinez i Marinela Mendez iz Grupe telomera i telomeraze u CNIO Maria Blasco. Studija je urađena u saradnji sa eksperimentalnim terapijskog programa Experimental Oncology Group, histopatologiji, molekularno oslikavanje i mikroskopije Office CNIO, kao i odvajanje veterinarske medicine i hirurgije na Univerzitetu Complutense de Madrid.

Svaki put ćeliju deli, ona mora duplirati svoj genetski materijal - DNK se pakuje u hromozoma. Međutim, s obzirom na mehanizam replikacije DNK, na kraju svakog kromosoma mogu se reproducirati u cijelosti, a kao rezultat toga, telomeri se skraćuju sa svakom podjela ćelija. Pretjerano kratak telomere su toksični za ćelije koje prestanu replikaciju i, na kraju, takve ćelije se uklanjaju starenja ili apoptoze.

Ovaj fenomen je poznat po nekoliko decenija, kao i na činjenicu da se to ne događa u tumorske stanice. ćelije raka razmnožavaju bez postojeća ograničenja, i zato su uvijek podijeljeni, ali oni ne stayut telomeri kraći. Ključ ovog aranžmana je da enzim telomeraze u ćelijama raka i dalje je aktivan, dok je većina zdravih ćelija je deaktiviran. Kontinuirano obnove telomera preko telomeraze je mehanizam koji omogućava da se ćelije tumora da bude besmrtan i podijeliti na neodređeno vrijeme.

Prema tome, očito strategije za borbu protiv raka je da inhibiraju enzim telomeraze u ćelijama raka. Ovaj pristup je ranije testirani, ali s konfliktne rezultate: telomera može biti skraćen, ali to smanjenje nije držao korak vrlo opasni za ćelije raka tek nakon određenog broja podjela ćelija potrebnih za potpuno uništenje telomera. Dakle, efekti ovog pristupa ne može se vidjeti odmah.

Studija objavljena danas, naučnici su bile usmjerene na telomere, ali je njihova metoda je potpuno drugačiji od efekta na telomeraze.

Novi pristup brzom uništenja telomer premaz

Telomere se sastoje od ponavljajućih DNA sekvenci stotinu puta - struktura koja je skraćen sa svakim podjela ćelija. Telomera DNK povezan sa shestibelkovym kompleksu shelterin koji stvara zaštitni sloj. Strategija se sastojala od naučnika u blokiranju jedan od proteina shelterina imenu TRF1, da uništi štit telomera.

Ranije, niko nije pokušao da ostvari ideju o uticaju jednog od proteina kompleksa shelterinov, zbog straha da se suoči sa mnogim toksične efekte uzrokovane izloženosti ovih proteina, koji su prisutni u kancerogene i zdrave ćelije.

"Niko je imao ideju da koristite jedan od shelterinov kao cilj protiv raka, - objasnio je Blasco. - To je teško naći lijekovi koji ometaju protein vezivanja za DNK, a tu je i mogućnost da lek za cilj da pokrije telomer može biti vrlo otrovan. Iz tih razloga, niko nije prije iskoristio ovu priliku, iako ima smisla. "

Manje nuspojava nego što se očekivalo

Ovaj rad, pod nazivom "Shelterin kao novi cilj u raka", pokazalo je da TRF1 blokiranje izaziva samo blagi toksičnih efekata i dobro podnosi miševi. "Međutim, upozorio je rast od karcinoma pluća kod miševa već razvila", - autori u EMBO molekularnu medicinu napisao.

"Uklanjanje TRF1 izaziva akutni uništenje telomer premaz, što dovodi do starenja ćelija ili smrt. Mi smo otkrili da ova strategija je efikasan u ubija ćelije raka, sprečava rast tumora i ima podnošljiv neželjenih efekata ", - objasnio je Blasco.

TRF1 je potisnut na dva načina: genetski - miševima je izbrisan gen hemijski pomoću odabranih spojeva iz vlastite kolekcije CNIO aktivne supstance. Ovi spojevi, uključujući inhibitor ETP-470 037, razvili eksperimentalni terapeutski program CNIO, može biti polazište u razvoju novih lijekova za liječenje raka.

"Pokazali smo da možemo pronaći potencijalne lijekova koji mogu suzbiti od TRF1, koji imaju terapeutski učinak kada se primjenjuje oralno miševima," - rekao je Blasko.

Rak nije trenutno dostupnim bilo terapijskih ciljeva

Naučnici sa modelom miša od raka pluća - vrsta raka koja ima najvišu stopu smrtnosti u svijetu. Konkretno, oni su koristili miševe sa vrlo agresivnim pogledom raka pluća, tretman koji do danas ne postoji meta: tumori su bili aktivni onkogena K-Ras, i p53 tumor supresor odsutni. TRF1 je prva meta koji je u stanju da suzbije rast visoko agresivnih tumora.

Rad je trajao dugo. Prvo, istraživači su izabrali protein TRF1 među shelterinov porodice. TRF1 je jedan od najviše proučavanih shelterinov, koji je prisutan samo na telomere i ima potencijal kao dobar meta anti-tumor - njeno suzbijanje utiče i na tzv matične ćelije raka koji mogu biti odgovorni za recidiva tokom vremena.

Sledeći cilj je bio da se pokaže da TRF1 je zaista meta raka. Da biste to učinili, istraživači su genetski blokirali aktivnost kod miševa s rakom pluća, kao i kod zdravih miševa za testiranje toksičnosti postupka.

Imajući osnovan efikasnost i niska toksičnost nove mete, istraživači su tražili kemijske spojeve koji bi mogli imati aktivnost protiv TRF1. Dvije vrste takvih spojeva je pronađeno. "Sada smo u potrazi za partnerima u farmaceutskoj industriji, kako bi se prenijeti rezultate ovog istraživanja na daljim fazama razvoja droge", - rekao je Blaško.