U miševa, eksperimentalni lijek za liječenje Rett sindrom je pokazala da je bolest reverzibilni

Naučnici iz Laboratorija Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) razvili su upečatljiv novi pristup u liječenju Rett sindrom - teškog poremećaja iz autističnog spektra koji pogađa 1 u 10.000 ljudi, uglavnom - djevojke. U radu, objavljenom 27. juli 2015 na web stranici časopisa Journal of Clinical Investigation, profesor Nikola Tanak i njegove kolege su pokazali da tretman niske molekularne težine droge značajno povećava životni vijek muškaraca miševa koji su se po uzoru Rett sindrom, i poboljšava neke simptome bolesti u ponašanju modela ženki miševa.

X-ray kristalografije prikazuje na atomskom nivou, kako eksperimentalni lijek profesor Tonks Rett sindrom, nazvan CPT157633, vezuje za svoj cilj - enzim PTP1B, koji pomaže u regulaciji ključne metaboličke signalizaciju kaskade.

"Trenutno ne postoji modificiranje tretman Rett sindrom, - rekao je dr Tonks - i pažnju najsavremenije metode liječenja fokusira na upravljanje simptome. Naš pristup je nova strategija. U studiji imamo jasne dokaze na miševima da možemo zapravo vratiti simptome - to potvrđuje koncept te bolesti je nepovratna i ne mogu odgovoriti na liječenje uz pomoć malih molekula droga ".

Rett sindrom - nasledna bolest povezana sa X kromosoma, čime se krši mozak i nervni sistem. Ona je uzrokovana mutacijom u genu MECP2 zove X kromosoma, koji regulira aktivnost drugih gena. Muškarci imaju jedan primjerak X kromosoma i jedan primjerak Y-kromosoma. Žene nemaju Y-kromosoma, i imaju dva X-kromosoma, od kojih je jedan obično inaktivirano.

Dječaka koji su rođeni s mutacijom u MECP2, nemaju drugu kopiju gena, a često umiru u prvoj godini ili dvije. Djevojke sa mutacijom često opstati jer oni imaju još jednu kopiju gena. Prva godina ili dva života često su normalni, ali u dobi od dvije godine, počevši od poremećaja u razvoju, uključujući i prestanak razvoja mozga, abnormalan hod, gubitak stečenih socijalnih vještina. 9 od 10 pacijenata sa sindromom Rett - Žena, kao i većina dječaka ne preživi povoju.

Podsticanje istraživanja, koji je prijavljen 27 Jul, 2015, - proizvod 25 godina istraživanja profesor Tonks. Godine 1988., Nicholas godu Tonks biohemičar otkrili enzim PTP1B, koji se pojavio prvi u porodici proteina koji trenutno čine 105 vidov- što fosfataza, ovih enzima uklanjanje fosfata grupe iz drugih proteina. Ovi enzimi su centralni igrači u fazama signale između ćelija i unutar njih, za kontrolu temeljnih procesa kao što su rast i metabolizam.

U stvari, pokazalo se da je PTP1B je uključen u prijenos signala suzbijanje pomoću hormona inzulina i leptina, koji, odnosno, su u središtu patologiju dijabetesa i pretilosti. Stoga, droge koji inhibiraju aktivnost PTP1B, pokazali su potencijal novih pristupa za liječenje ove ozbiljne bolesti. Identifikacija i karakterizacija tih droga i bio je jedan od područja istraživanja grupe profesora Tonks.

Slika pokazuje kako je u zdravih osoba (lijeva strana), faktor rasta živaca BDNF stimuliše signalizaciju preko TRKB receptora u moždane ćelije. PTP1B gen MECP2 održava nizak nivo, otvarajući put. Kod pacijenata sa sindromom Rett (desna strana) gubitak MECP2 funkcije dovodi do značajnog povećanja razine PTP1B, koji inhibira put kroz koje normalno BDNF inicira signalizaciju kroz TRKB.

Eksperimentalni lijek, razvijen u laboratoriju profesora Tonks inhibira PTP1B kod miševa po uzoru Rett sindrom, efikasno oslobađaju kočenja BDNF-TRKB prijenos signala. Onda je regresija simptoma Rett sindrom. Genu MECP2 potiskuje izraz PTP1B, što pojačava BDNF izazvane signalizaciju kroz protein tirozin kinaze TRKB. Funkcionalna gubitak MECP2 s Rettov sindrom dovodi do povećanja nivoa PTP1B, što smanjuje prijenos BDNF-TRKB signala.

Shvativši da reguliranje metabolizma izgleda Rettov sindrom abnormalne Navasona Krishnan, istraživač radi s profesorom Tonks predložio pomoću inhibitora PTP1B ispitati da li oni utječu jedan od simptoma ove bolesti.

ranije pokazao da je nivo PTP1B su abnormalno povišene u modelima miša. To je bio ohrabrujući znak da PTP1B inhibitori mogu imati koristi Rettov sindrom kod miševa. Mladi muških miševa nedostaje MECP2 gena (analogni ljudskih gena MECP2, koji je uključen u Rett sindrom), jedan od PTP1B inhibitora povećao prosječan životni vijek od 50 dana do oko 75 dana. Još jedna molekula radili još bolje, povećavajući preživljavanje do 90 dana.

U zrelijim manekenka miša bolesti, od PTP1B inhibitora poboljšati simptome u testovima ponašanja. U jednom testu, a zatim pritiskom na noge (analogni stereotaksičnoj pokretima ruku kod ljudi) smanjena nakon primjene PTP1B inhibitor - frekvencija u tretiranih miševa smanjio na 25% od oko 100% prije tretmana.

Šetnja u testu, miševi modeliranje Rett sindrom, koji su postavljeni na rotirajućoj točka pokazala parcijalnih funkcija oporavka - oni su bili u mogućnosti da ostanu bez pada na točku znatno duže od miševa simulira bolest, koja tretman se ne vrši.

Profesor Tonks, dr Krishnan i kolege zanimalo da li posmatrani poboljšanje svojstva su odgovorni samo za regulaciju glukoze inhibitori PTP1B, koji su se koristili u eksperimentima. Kada model miša tretmana obavljaju dva glavna lijekova za dijabetes - metformin i roziglitazon - uočena nikakvo poboljšanje. Time je potvrđeno da je uvođenje PTP1B inhibitora je nešto drugo. Ali šta?

Relativno malo dječaci rođeni sa mutacijama u genu MECP2, što je dovelo do razvoja Rett sindrom, preživljava. U muških miševa, koji model Rett sindrom, povećanu medijan preživljavanja od oko 50 dana kod životinja koje nisu bile tretirane CPT157633 UA0713 i eksperimentalne droge na oko 75 i 90 dana, odnosno, nakon terapije svakog od ovih spojeva.

Dalje eksperimenti su pokazali vezu mezhduPTP1B i neurotrophic faktor rasta nazvan BDNF, što je veoma važno za rani razvoj mozga (i za nastavak rada). BDNF interakciji sa ćelijskom receptora, pod nazivom TrkB ("Track-B".) "Pod normalnim uvjetima, nivo PTP1B su niske, čime signalizaciju kroz TrkB, - objašnjava profesor Tonks.

- Kada Rett sindrom, nivo PTP1B su izuzetno visoke, a prijenos signala kroz smanjeni TRKB ". To potvrđuje na objašnjenje molekularnom nivou zašto PTP1B inhibitora poboljšati simptome Rett sindrom. "Kada se ingibiruete od PTP1B, kao i naše proizvode, vratite prijenos BDNF signalizacije putem receptora TRKB», - kaže on.

Neki od trenutne napore u razvoju lijekova imaju tendenciju da se ojača način TRKB Rettov sindrom za vraćanje odgovore BDNF. Međutim, takav pristup ne uzimaju u obzir prepreke koje su visok nivo PTP1B.

Profesor Tonks poredi pokušaja da vozi, dok pritiskom na papučicu gasa i kočnice. "S obzirom da PTP1B djeluje kao" kočnica "u modelu Rett sindrom, - kaže on, - naš pristup suzbijanja PTP1B pokazao šta će se desiti ako jednostavno oduzeti nogu od kočnica!"

Laboratorija profesora Tonks su već počeli da sarađuju sa drugim stručnjacima u kliničke manifestacije Rettov sindrom da bolje razumiju kako inhibiciju PTP1B će promijeniti različite efekte bolesti na tijelu.