Analgin (Analgin) - instrukcija, aplikacija recenzije

Analgin (Analgin) - instrukcija, aplikacija recenzije
Sadržaj:
puštanje obrazac
Opis oblika lijekova
Istorija pronalaska dipyrone
uvod
opis
Farmakokinetika
Ostali farmakokinetički podaci
analgetik efekt
Antiupalno
antipiretik učinak
antispazmodičkim akciji
Ostali efekti dipyrone
supresije koštane srži
anafilaktičke reakcije
reakcije na koži
Efekti na gastrointestinalni trakt
Učinak na respiratorni sistem
Uticaj na kardiovaskularni sistem
Efekti na bubrege
efikasnost otpor i / ili tolerancije efekte
Kliničke upotrebe dipyrone
Korištenje dipyrone u posebnim grupama bolesnika
Interakcija s drugim lijekovima
Selektivni inhibitor preuzimanja serotonina
sulfonilureje
Potenciranje analgetika efekta
Interakcija sa opijati
Kontraindikacije
Doziranje i administraciju
predozirati
Uslovi skladištenja analginum
rok trajanja
Status aplikacije Metamizol svijetu
analoga

Aktivna supstanca: Metamizol natrijuma (Metamizolesodium)

ATC: N02BB02 Metamizol

Farmakoterapijska grupa: Analgetici i antipiretici.

Molekularna formula:C₁₃H₁₇N₃O₄Sna

puštanje obrazac

• Injekcija od 500 mg / ml ampula od 1 ml, 2 ml.
• 500 mg tablete

Opis oblika lijekova

Tablete bijele ili žućkaste, Valium, sa zarez i žleb gorak ukus.

A otopina za injekciju - bezbojan ili žućkast transparentno rješenje

Istorija pronalaska dipyrone

Njemački kemičar Ludwig Knorr (1859-1921)

Njemački kemičar Ludwig Knorr je učenik Emil Fischer, dobitnik Nobelove nagrade za kemiju 1902. godine. U 1880-ih Ludwig Knorr pokušao da mogu sintetizirati iz Phenylhydrazine derivati ​​hinolonskim i umjesto sintetiziran pyrazole derivat koji na metilacije je pretvoren u Fenazon, koji se nazivaju antipirin. Antipyrin smatra "otac" moderne antipiretik analgetika. Prodaje droge su veoma velike, au 1890-ih, kemičari u kompaniji TeerfarbenfabrikMeister, Lucius&Co. (Prethodnik Hoechst AG, koja je kasnije postala farmaceutska kompanija Sanofi) su stvorili još jedan derivat zove pyramidon, što je tri puta više aktivan antipirin.

1893., Friedrich Stolz na Hoechst AG je nastao derivat antipirin - Aminopirin. Kasnije, hemičara Hoechst AG pod imenom stvorio derivat melubrin (aminometansulfonat antipirin natrij soli), koji je počeo da se koristi 1913. godine. Godine 1920., neposredno prije njegove smrti, Ludwig Knorr sintetiziran Metamizol, koji je derivat metil melubrina. Metamizol na farmaceutskom tržištu je došao 1922., nakon smrti njenog pronalazača, pod nazivom Novalgin. Proizvela lijek farmaceutske kompanije Hoechst AG.

uvod

Analgin - je popularni analgetik, ne-opioidni lijek se često koristi u medicini. U nekim slučajevima, to znači kontinuiranog obaveštavanja pogrešno svrstavaju kao nesteroidni anti-upalni lijek. Metamizol (Analgin) je pro-lijek, koji se razlaže spontano nakon oralne primjene u strukturno vezan pirazolon spoj. Pored svoje analgetik učinak Analgin je anipireticheskim (antipiretik) i spazmolitički agent. Mehanizam djelovanja odgovoran za učinak analgetika, složeni, i najvjerojatnije, na osnovu inhibiciju centralnog COX-3 aktiviranje opioidergic sistema i kanabinoidni sistema. Analgin može blokirati mehanizme prostaglandinzavisimy prostaglandinnezavisimye i groznice izazvane LPS, kojom se potvrđuje da ovaj lijek ima antipiretik profila djelovanja, što jasno razlikuje od mehanizma djelovanja NSAID. Mehanizam odgovoran za spazmolitički učinak Analgin je povezan sa suzbijanjem oslobađanje intracelularnog Ca2 + smanjenjem sinteze inozitol fosfat. Metamizol pogodno koristi za liječenje bolova različite etiologije, spastična država, a posebno utječu na probavni trakt, i groznica koja je otporna na drugi tretman. Istovremena primjena morfina i dipyrone uzroka superadditivnyeantinotsitseptivnye efekte.

Analgin - relativno sigurno pripreme farmaceutske, iako ne u potpunosti bez neželjenih efekata. Među ovih neželjenih efekata, najozbiljniji, što izaziva najveću količinu kontroverze je njegova mijelotoksičnim efekt. Čini se da je u prošlosti, rizik od Metamizol izazvane agranulocitoza bila pretjerana. Uprkos dokazima koji pokazuju da ne postoji opasnost od teratogeni i embriotoksična efekata, lijek ne bi trebalo davati trudnicama.

opis

Analgin - jedan je od najjačih ne-opioidni analgetik lekova koji se koriste u medicini. Trenutno, Metamizol sodium je klasificiran kao ne-opioidni analgetik (Vazquezetal. 2005. godine, Chaparroetal. 2012, Escobaretal. 2012.), iako je dugi niz godina bio je smatran nesteroidni protuupalni lijek (BatuandErol 2007, L pez-Munozetal. 2008, Smithetal. 2008, Dominguez -Ramirezetal. 2010). U svjetlu onoga što je poznato u ovom trenutku, takva klasifikacija je netočna, jer, za razliku od NSAID, dipyrone mehanizam djelovanja ovisi o suzbijanju centralnog tsikooksigenazy-3 (COX-3) (Chandrasekharanetal. 2002. godine, Munozetal. 2010).

Hemijski Metamizol natrijum - natrijum soli [(2,3-dihidro-1,5-dimetil-3-okso-2-fenil-1H-pirazol-4-il) metilamino] methanesulfonic kiselina (Rogoschetal 2012.). Analgin je dostupan kao otopina za injekciju, i tablete.

U nekim zemljama, Metamizol sodium je zabranjeno koristiti (na primjer, u Švedskoj, Japanu, SAD, Velika Britanija, Australija i Iran), ali u mnogim zemljama (nekim evropskim zemljama, Aziji i Južnoj Americi), ona je i dalje u širokoj upotrebi u medicini (u obliku lijekova na recept) i veterinarske (Edwardsetal. 2001 Wesseletal. 2006. godine, Baumgartneretal. 2009, Imagawaetal. 2011).

Metamizol - bijele ili bijelo da jedva primjetno žućkasto bijeli kristalni prah, brzo razlaže u prisustvu vlage. Lako topiv u vodi (1: 1,5), vodeni rastvor ima pH 6-7,5. To je topiv u etanolu (1: 60-1: 80), praktično nerastvorljivo u eter, kloroform, aceton.

Farmakokinetika

U opisivanju farmakokinetičkih osobina dipyrone, zapravo se odnosi na karakteristike njegovih metabolita, kao Metamizol natrij je prolek koji, u vodenom mediju podložni spontani transformacije u brojnim metaboličkim proizvodima (Vlahovetal. 1990 Levyetal. 1995). Roditelj lijek je otkriven u plazmi za samo 15 minuta nakon intravenske i oralne primjene - nije otkriven ni u krvnoj plazmi ili u mokraći (Vlahovetal 1990.). U Analgin probavnog trakta hidrolizira do 4-metilaminoantipirinu (IAA) i apsorbira u ovom obliku. Dokazano je da se nakon oralne primjene Analgin 750 mg, IAA bioraspoloživost je 85%, maksimalna koncentracija (Cmax) ovog metabolit je postignuto 1.2-2.0 sati, a volumen distribucije (Vd) bio je oko 1.15 l / kg. Apsolutna bioraspoloživost nakon intramuskularne i rektalne administracija je bila 87% i 54%, respektivno (Levyetal. 1995). Dalje metabolizira MAA, sa srednjom poluraspada od 2,6 do 3.25 sati, u 4-formilaminoantipirina (FAA), što je na kraju metabolita, kao i - do 4-aminoantipirin (AA) (Levyetal 1995.). AA je acetilisani do 4-atsetilaminoantipirina (AAA) (Vlahovetal. 1990 Levyetal. 1995. Rogoschetal. 2012).

Slika 1. Metanatrij bolizmmetamizola

AA i MAA su aktivni metaboliti, dok AAA i FAA - jedinjenja koja imaju farmakološku aktivnost (WeithmannandAlpermann 1985. Vlahovetal 1990.). Osim toga, MAA i AA su dalje konverzije u aktivne arahidonoilamidy čije prisustvo je otkrivena u mozgu i kičmene moždine miševa (Rogoschetal. 2012). Arahidonoilamidy formirana sa masnih kiselina amid hidrolaze - enzim koji se nalazi u visokim koncentracijama u mozgu, što potvrđuje pretpostavku da su ovi spojevi se sintetiziraju u centralnog nervnog sistema. Ipak, ne treba odbaciti mogućnost da ovi spojevi imaju periferne porijekla, jer jetra je drugi organ u kojem je otkrivena visoka izraz masnih kiselina amid hidrolaze. Osim toga, poznato je da su derivati ​​dipyrone (IBA, AA, FA i AAA) može lako probiti krvno-moždanu barijeru, njihova koncentracija u likvoru - iako manji nego u krvnoj plazmi - je dovoljno visok da izazove terapeutski učinak (Cohenetal . 1998)

Izlučivanje. Većina doze izlučuje putem bubrega u obliku AAA metabolita (oko 50%) AMF (oko 25%), AA (oko 15%) i MAA (oko 10%). Kod ljudi VolzandKelner (109) 6 Pronađeni Metamizol metabolita u urinu nakon oralne primjene. Četiri od njih su identični onima u plazmi krvi. Preostali nepoznati materija sadržati najmanje dva metabolita, uključujući konjugovana-4 gidroksiantipirin verovatno glukuronidnih.

Poluživot. Eliminacija i aktivnog metabolita (MAA i AA) malo zavisi od doze. Kod zdravih ljudi, kreće se u rasponu od 2,5 do MAA sati (750 mg Metamizol) do 3,5 sata (3000 mg Metamizol) - i za UE - između 4 sata i 5.5 sati, respektivno. MAA izlučivanje produžena u starijih osoba (t1 / 2 = 4,5 sata) u odnosu na mlade (t1 / 2 = 2,5 sata). Produženje je u korelaciji sa klirensom kreatinina.

Ostali farmakokinetički podaci

Oštećenje jetre: Pacijenti s kroničnim bolestima jetre, Metamizol razmjena metabolita smanjuje. Asimptomatski HBV nosača sa normalnim testovima funkcije jetre demonstriraju umanjena oksidativni metabolizam Metamizol, u poređenju sa zdravim ljudima. Kod pacijenata s insuficijencijom jetre eliminaciju dovoljno IAA usporen u odnosu na zdravim dobrovoljcima. Bolesnika sa cirozom termin prosjeku pola života IAA iz krvne plazme povećava 4 puta u odnosu na zdrave osobe.

Zatajenje bubrega: naći da nije bilo kršenja eliminacija Metamizol u bolesnika s kroničnim pacijentima zatajenjem bubrega. Međutim, kritično bolesnih pacijenata s akutnim zatajenjem bubrega može biti izdužena poluraspada IAA, od 2.5 sati u više od 40 sati, što može doprinijeti ozbiljne reakcije zbog akumulacije lijeka. U bolesnika s akutnim zatajenjem bubrega ili oštećenje kardiovaskularnog sistema zbog šoka može biti potrebno promijeniti lijek doze.

Stariji ljudi: u populaciji farmakokinetičkih analiza IAA, koja je uključivala 153 pacijenata, Levyetal. došli smo do zaključka da je starost je značajan prediktor akumulacije IAA. Rezultati analize pokazali su značajne razlike u farmakokinetici učesnika studije, kao i značajno smanjenje klirensa sa godinama.

analgetik efekt

Iako natrij Metamizol se uspešno koristi za više od 90 godina, njegov mehanizam djelovanja još uvijek nije u potpunosti razumio. Vremenom, Metamizol natrij smatra neselektivni inhibitor COX-1 i COX-2 (Hinzetal. 2007, Pierreetal. 2007, Rogoschetal. 2012). Mehanizam djelovanja uključenih u analgetik efekt, kompleks (Slika 1) Vjerovatno, ovaj efekat se postiže djelovanjem COX-3 i opioidergic i uticaj na kanabinoidni sistema.

Promišljanje mehanizme koji su uključeni u efekte dipyrone, to je ohrabren otvaranje izoformtsiklooksigenazy. Prema izvještajima, Metamizol natrij djeluje kao anestetik lijek, inhibira COX-3 (Chandrasekharanetal. 2002. godine, SchugandManopas 2007, Mu ozetal. 2010). Ovaj mehanizam, na primjer, iz rezultata dobivenih Chandrasekharanetal. (2002), koji je zaključio da Metamizol kao acetaminofen, fenacetin i antipirin, ima inhibitorni učinak na aktivnost COX-3 u mozgu pasa. COX-3 - je splet varijanta COX-1, koji se uglavnom proizvodi u centralnog nervnog sistema (Chandrasekharanetal 2002.). Inhibicija COX-3 dovodi do smanjenja sinteze E2 (PGE2), prostaglandina. Kao rezultat blokira sintezu PGE2 u CNS, osjetljive nociceptora (m. E. Periferni nociceptora) se svodi na posrednika bola, što znači da su razdražljivost tih receptora se smanjuje, i na taj način ostvario učinak analgetika (Chandrasekharanetal. 2002. godine, Munozetal. 2010 ).

Bez obzira na inhibira sintezu PGE2, drugi mehanizmi su uključeni u analgetik učinak Analgin. Kanabinoida sistem, koji je sistem koji igra važnu ulogu u regulaciji bol, najvjerojatnije da se uključe u tom smislu. Rogoschetal. (2012) je utvrdio da arahidonoilamidy aktivnih metabolita Metamizol, t. E. AA i MAA su agonisti na vrstu kanabinoida 1 receptora, koji receptori su također članovi antinociceptivnih sistema downlink. To je već dobro poznata činjenica da je aktiviranje kanabinoidnih receptor tip 1 smanjuje prijenos GABAergička u sivoj stvar oko cerebralne akvadukt koji dezingibiruet aktiviranje neurona (uglavnom glutaminerge) i inicira antinocicepcije, kao posljedica aktivacije opadajuće put (RutkowskaandJamontt 2005). Doprinos kanabinoida sistema u mehanizmu analgetika dipyrone trebalo je Escobaretal. (2012.), koji je dokazao. To je antinociceptivnih efekat lijeka se spušta nakon mikroinekcija antagonist tipa kanabinoidnih receptora 1 u sive mase mozga oko cijevi za vodu ili u rostralnog ventromedial meduli regiji.

Treći mehanizam, koji bi mogao biti uključen u indukciji analgezije Metamizol - je aktiviranje endogenih opioidergic sistema. Ovaj mehanizam je osumnjičen Tortorici i Vanegas (2000), koja je pokazala da mikroinektsiimetamizola u rostralnog ventromedial području medule moždine uzrokuje antinocicepcije u budan štakora, a na kasnijim pogubljenja, izaziva toleranciju na Metamizol i cross-tolerancije na morfin (rostralnog ventromedial području produžene leđne moždine je glavno mjesto opioidergic analgeziju). Osim toga, istraživači su pokazali da, s obzirom da su efekti su smanjeni mikroinektsiymetamizola mikroinektsiyaminaloksona (t. E. receptora opioidergic) na istom mjestu, ovi efekti treba povezati sa lokalnim endogenih opioida. Njihova otkrića su potvrdili i drugi istraživači (Vazquezetal. 2005), koji je utvrdio da je nalokson u rostralnog ventromedial meduli regija rat prekida antinociceptivnih efekat sistemski upravlja Metamizol, potvrđujući da su njeni efekti uz posredovanje opioidergic sistema (Vazquezetal. 2005).

Antiupalno

Iako je već dugi niz godina analginum klasifikovani kao nesteroidni anti-upalni lijek, sada se smatra da je to samo vrlo blagi anti-upalni učinak (Camposetal. 1999. godine, Botting 2000. Chandrasekharanetal. 2002. Rogoschetal. 2012.), koje će vjerovatno biti posljedica slabe suzbijanje COX-1 i COX-2 (Botting 2000). Nesumnjivo lijek inhibira COX-3 je jače. Iako je pokazalo da Metamizol inhibira COX-1 i COX-2 (Camposetal. 1999. godine, Hinzetal. 2007, Pierreetal. 2007.), nema povjerenja u klinički značaj ovog efekta, kao dokaz da ovaj lijek može uzrokovati značajne anti-upalni akcija nije dovoljno.

Moguće je da je slaba periferna anti-upalni učinak Analgin sa jakim suzbijanje nalazi u CNS COX-3 su povezane na visoku aktivnost masnih kiselina amid hidrolaze u CNS (Rogoschetal. 2012). Ovaj zaključak proizlazi iz Metamizol konverzije posebno aktivni u CNS aktivni metaboliti.

antipiretik učinak

Mehanizme koji su uključeni u antipiretika djelovanja NSAID se obično odnose na njihovu sposobnost da blokiraju COX-1 i / ili COX-2 u CNS (Botting 2006). Slično NSAIL, Metamizol daje eksplicitne antipiretik efekte, ali podaci o ovom mehanizmu su kontradiktorni. Dok neke studije su prijavili da je antipiretik učinak Metamizol ovisi o suzbijanju sinteze PGE2 (Shimadaetal. 1994. Kanashiroetal. 2009.), dok drugi smatraju da to nije tako (DeSouzaetal. 2002. godine, Pessinietal. 2006. godine, Malvaretal. 2011). Nedavno je dokazano da Metamizol može blokirati prostaglandinzavisimye i prostaglandinnezavisimye mehanizama groznica izazvanih LPS, što ukazuje da je droga ima profil antipiretik akcije koja se jasno razlikuje od ostalih COX inhibitora koji mogu biti od koristi u liječenju groznice (Malvaretal. 2011 ). Zanimljivo, ova studija je pokazala da, iako je Metamizol smanjuje koncentraciju PGE2 u krvnoj plazmi i likvoru, to ne inhibira sintezu PGE2 u hipotalamusu, za razliku od indometacin, koji pripada NSAIL (Malvaretal. 2011). Ovo ukazuje na to da je antipiretik učinak Metamizol neovisno o suzbijanju PGE2 sinteze u hipotalamusu.

antispazmodičkim akciji

Analgin ispoljava spazmolitički učinak. Gulmezetal. (2006) pokazali su efekat antispazmodičkim Metamizolum na izoliranom traheje glatke mišiće zamoraca. Njihovi rezultati pokazuju da Metamizol enta proizvodi efekat tako što inhibira oslobađanje intracelularnog Ca2 + smanjenjem sinteze inozitol fosfat. U njihovo nedavnoj studiji, istraživači su pokazali da uređaj ima klinički značajan opuštajući učinak na glatke mišiće, posebno u malim disajnim putevima, što potvrđuje rezultate testiranja in vitro od nastanka antispazmodičkim efekta Metamizol na smanjen pred ovim glatkih mišića. Postavlja se pitanje da li pojačava Metamizol standard bronhodilatatora efekte lijekova, može biti predmet druge studije, koja još nije izvršena.

Također je pokazano da Metamizol smanjuje ton holedohusu, Odijevog sfinktera, urinarnog trakta, kao i učinak na motilitet bešike.

Ostali efekti dipyrone

U posljednjih nekoliko godina, interes za ovaj lijek je povećan zbog dodatne pogodnosti poruka, kao što su antiapoptotic, neuroprotektivni i antiepileptik efekt. Postoje studije na životinjama koje podržavaju kombinovani korištenje Metamizol sa terapeutskim hipotermije u svrhu dugoročnog neurona. U životinjskim modelima Metamizol kasni oštećenja neurona u hipokampusu, cerebralni korteks i striatum, spriječilo je razvoj sekundarne hyperthermic oštećenja, ali i dovodi do označene neurona u cerebralne ishemije. Terapijske hipotermije smanjuje nivo centralnog nervnog metabolizam sistema u anoksičnoj povrede mozga i srčani udar, ima zaštitni učinak tokom intrakranijalnog iperatsiyah i intervencija na srcu, a koristi se i kod pacijenata sa traumatske povrede mozga za kontrolu povišenog intrakranijalnog pritiska.

supresije koštane srži

sigurnost analginum se smatra upitnim dugi niz godina, zbog mogućeg rizika od agranulocitoza. Zbog toga, Metamizol bio zabranjen u SAD-u i mnogim drugim zemljama, iako je i dalje na tržištu mnogih drugih zemalja u svijetu.

Metamizol može uzrokovati agranulocitoza kod nekih pacijenata. Prosječna rizik od agranulocitoza nakon 1 tjedan liječenja, procjenjuje na 1,1 u 1 milion pacijenata. mehanizam razvoj može biti citotoksičnih limfocita koji proizvode ćelija ubica protiv koštane srži granulocita vezanih za drogu. Pretpostavlja se da su određene genetske mehanizmi mogu biti uključeni u povezanim metamizolomagranulotsitoz. Iako ovi pacijenti često otkrivene pozitivan HLA-B24 i HLA-DqW1, oni su također vide određene promjene i ustavne kromosomskih brisanje kromosoma 1 (1p13), kromosoma 2 (2p12), kromosoma 5 (5p12). U ispitivanju bolesnika sa pridružene metamizolomagranulotsitoza suzbijanje je naći ne samo prekursori mijeloidne ćelija, ali i ćelije i multipotentne predak ćelije eritroidnogoryada. Nalazi Garcia-Martinezetal. (2003) pokazuju da metamizo i IAA nemaju utjecaj na proces diferencijacije granulocita, a ne izazivaju apoptozu odgovarajuće konačne differentsiirovannyh granulocita. Ovi rezultati posredno ukazuju na to da je mehanizam treba biti naveden metamizolomagranulotsitoza immunnoallergicheskogo porijekla, jer je moguće toksično dejstvo lijeka.

Još jedna evaluacija epidemiološke studije pokazuju da je stopa smrtnosti na milijun pacijenata zbog agranulocitoza zajednici stekli, aplastične anemije, anafilaksije i ozbiljnih komplikacija iz gornjeg gastrointestinalnog trakta je 0,2 do paracetamol, Metamizol za 0.25, 1.85 za aspirin 5.92 za diklofenak. Autori zaključuju da su ove razlike su zbog komplikacija iz gastrointestinalnog trakta, koje su postale glavni uzrok smrtnosti od NSAIL. Međutim, nastavak rasprave o rizik od agranulocitoza ometaju daljnje kliničke studije Metamizol.

Francuski studija o upotrebi droga i aplastične anemije nije pokazala povezanost između bolesti i preliminarni upotreba derivata Metamizol. Međunarodna studija agranulocitoza i aplastične anemije naći u nekim područjima neznatno povećan rizik od agranulocitoza u pacijenata koji su uzimali Metamizol, kao iu drugim regijama - nisu prikazani. Međutim, treba napomenuti da je apsolutni rizik je otkrivena u ovoj studiji je bio vrlo nizak. U Tajlandu, zajedničkom tajlandski i američki naučnici donijela je iste rezultate, odnosno, nije bilo nikakve veze između upotrebe Metamizol i aplastične anemije. Brazilski istraživanja o epidemiologiji aplastične anemije i njenih faktora rizika analizirao vezu između droge i aplastične anemije, sa posebnim osvrtom na Metamizol. Rezultati su pokazali da nema povezanosti između upotrebe Metamizol i aplastične anemije.

Ostale nedavne studije (MajandLis 2002. Ibanezetal. 2005. godine, Basaketal. 2010.) također ukazuju da je rizik od Metamizol izazvane agranulocitoza bila pretjerana. Studija sprovedena Basaketal. (2010) u Poljskoj od aprila 2006. do marta 2007. godine, pokazala je da je rizik od razvitiyametamizol izazvane agranulocitoza je 0,7 slučajeva na 1 milion odraslih Poljaka. Rečeno je da, iako je ukupan broj radnih dana koriste oralne Metamizol u Poljskoj između 2001. i 1997. godine broji je 141.941.459, agranulocitoza frekvencija povezana sa Metamizol, grubo procijenjena je 0,2 slučajeva na 1 milion jarbola dana korištenja (MajandLis 2002). S druge strane, Ibanezetal. (2005) tvrde da je učestalost Metamizol izazvane agranulocitoza je 0,56 slučajeva na milion stanovnika godišnje.

anafilaktičke reakcije

Postoje izvještaji o anafilaktičkog šoka, što je dovelo do smrti, koristeći Metamizol (učestalost 1 na 5000 injekcija). Anafilaktičke reakcije mogu razviti odmah nakon pripreme akvizicije / injekcija, ili nakon nekoliko sati. Neposredne reakcije preosjetljivosti se pretpostavlja posredovane IgE, karakterizira klinički edemom larinksa i angioedem, generalizirani urtikariju, bronhospazam, vaskularni kolaps i smrt. U holandskoj studiji, otkriveno je učestalost anafilaktičke reakcije na Metamizol, što je za 3,7 slučajeva na 1 milion stanovnika godišnje. Smrtnost povezana sa upotrebom Metamizol, bio je 0,22 na 100 miliona ljudi. Faktori rizika za ozbiljne alergijske reakcije Metamizol izazvanim: alergija / netolerancije Metamizol i drugih ne-opioidnih analgetika, bronhijalne astme.

Postoje izvještaji o ozbiljne anafilaktičke reakcije, bez simptoma kožu nakon intravenske administracije Metamizol. Također, alergijske reakcije nakon prethodne administracije lijeka su opisani, koji se ne prati nuspojave.

reakcije na koži

Koristeći Metamizol povezani reakcije različite kože, nespecifični uključujući osip, urtikarija, morbiliformni, scarlatiniform, eritematozni, bulozne, eksudativne osip, purpura, toksični epidermalnyynekroliz. Postoje izvještaji o znojenja nakon oralne ili parenteralne administracije Metamizol. Brenneretal. Prikazali smo tri slučaja pemfigus vulgaris, za koju se vjeruje da su uzrokovane ili pogoršane prijem Metamizol. Gonzalo-Garijoetal. Prijavljena generalizirani ekzantematoznompustuleze 58-godišnji muškarac.

1973. BostonCollaborativeDrugSurveillanceProgram napomenuti da je osip nakon droge češće razvijen u Izraelu nego u SAD-u. U isto vrijeme, Izraelci dobili Metamizol, dok je se ne koristi u Sjedinjenim Američkim Državama. Rizik od osipa po zahtjevu Metamizol, procjenjuje se na 2,4% kod pacijenata s njima. U većini slučajeva, ne-ozbiljne osip uzrokovan Metamizol. U rijetkim slučajevima, to može biti dio uopštene reakcije na droge. Pirazolon izazvana urtikarija / angioedem može biti manifestacija pseudoallergic reakcija razvija, verovatno zbog suzbijanje COX.

Ozbiljnije i po život opasnih komplikacija su koži Steven-Johnsonov sindrom i toksična epidermalnyynekroliz (Lyell sindrom). Međutim, odnos između upotrebe Metamizol i ovih bolesti nije statistički značajna.

Efekti na gastrointestinalni trakt

Najčešće nuspojave dipyrone na gastrointestinalni trakt su mučnina, povraćanje, bol u trbuhu i proljev (Edwardsetal. 2001). Uprkos tome, čini Metamizol da je siguran lijek, u smislu njegove efekte na gastrointestinalni trakt, na primjer, od NSAIL. U eksperimentima na štakorima koji su bili pod upravom Metamizol dva puta dnevno za 14 dana, nije bilo patoloških promjena u tankom crijevu (Shnchezetal. 2002). Berengueretal. (2002) nije poštuju nikakvog efekta višestrukih doza Metamizol na eksperimentalno izazvanog čira na želucu u štakora. Osim toga, BatuandErol (2007) pokazalo eksperimentalno da preparat može imati zaštitni učinak na neke vrste čira na želucu. Oni su pokazali da metamizolsnizhaet indeks ulkusa u štakora sa histamin i dietil-inducirana čira na želucu, ali ne mijenja indeks ulkusa u štakora sa stresom čira na želucu. Njihovi rezultati pokazuju da zajednički faktor koji su uključeni u zaštitni učinak lijeka, može biti njegova sposobnost da poveća sintezu i / ili oslobađanje želuca sluzi. Osim toga, neke od zaštitnih efekata metamizolamogut biti paradoksalno zbog svoje sposobnosti da poveća PGE2 u želudačnog sadržaja (BatuandErol 2007. godine). Tako je, u odnosu na učinak na probavni trakt, Metamizol čini mnogo sigurnije NSAIL.

Metamizol pokazao određenu hepatotoksičan potencijal, ali - kako je istaknuto Drobnik (2010) - rizik od bolesti jetre tijekom liječenja ovim lekom je relativno nizak. Ova izjava se temelji na informacijama koje su sadržane u bazi podataka o nuspojave lijekova, što je izvestio da 105 pacijenata u 1997-2009 godina doživjelo neki poremećaj u aktivnost jetre nakon uvođenja metamizola- Nasuprot tome, broj prijava takvih povreda nakon prijema paracetamol je oko 4500 (Drobnik 2010).

Učinak na respiratorni sistem

Metamizol može uzrokovati bronhospazam u aspirin-osjetljive astmatičari. Kod pacijenata sa netolerancijom na analgetika u slučaju alergijske reakcije na Metamizol obično razvijaju astmatični napadi. Trenutni podaci pokazuju da COX inhibicije i povećana proizvodnja tsisteinilleykotriena mogu igrati važnu ulogu u ovim reakcijama opstruktivne. cross-reakcije između PNVP su pokazali da poboljša imetamizolom astmatični napadi. Učestalost i procjena rizika od razvoja astmatičnog sindrom uzrokovan pyrazolones nepoznat.

Ipak, u jednoj studiji uključeno 15 zdravih dobrovoljaca i 15 bolesnika s KOPB, koji su bili tretirani Metamizol na 20 mg / kg. Svi volontera i pacijenata s KOPB, osim jednog pacijenta koji su završili studije bez ikakvih nuspojava. Negativne efekte koje karakterišu dispneja, šištanje i suhog kašlja dogodila kod jednog pacijenta s KOPB nakon 45 minuta nakon primjene Metamizol. stanje pacijenta je u potpunosti oporavila nakon tretmana sa bronhodilatatora. Pacijent je isključen iz studije. Pridruživanju između droge i bronhospazam su ocijenjene kao "moguće". Autori su zaključili da Metamizol se može sigurno koristiti kod ovih pacijenata, kada je naznačeno. U otvorenom studiji koja je uključivala 22 pacijenata, pokazalo se i malo poboljšanje u funkciji disajnih puteva u astmatičara s umjerenim bronhoopstrukcijom.

Uticaj na kardiovaskularni sistem

Postoje izvještaji o hipotenzije sljedeće parenteralne i oralne primjene Metamizol. Ovo nije nužno znak netolerancije na pripremu, jer hipotenzija se smatra povezana s postupkom (ne-droga) nuspojava.

Efekti na bubrege

Pogoršanje bubrežne funkcije (proteinurija oligurija, anurija) se rijetko posmatraju. Pojava akutne intersticijski nefritis javlja rijetko, a uglavnom je posljedica zloupotrebe Metamizol.

Tabela 1. Ukupni neželjeni efekti povezani s Analgin

efikasnost otpor i / ili tolerancije efekte

U životinjskim studijama ima tolerancije za ponovno uvođenje Metamizol. Mehanizam razvoja tolerancije i dalje nije jasno, ali izgleda da je to dijelom zbog oslobađanja endogenih opioida. Vasquez-Rodriguezetal. pokazali su da je u rostralnog ventromedial mikroinektsiimetamizola produžene leđne moždine proizvoda nalokson-reverzibilni antinocicepcije izazvane tolerancije i cross-toleranciju na morfin, i, zanimljivo, cross-tolerancija na Metamizol. Silva-Morenoetal. antinociceptivnih efikasnost je ocijenjen Metamizol i D-propoxyphene kao jedan agent ili kombinacije, kao i razvoj tolerancije na njihove ponovno. Ponovljene primjene D-propoxyphene ili Metamizol rezultiralo u potpunoj tolerancije na antinociceptivnih efekte 6. doze u miševa. Međutim, njihova kombinacija izazvane tolerancije 15. uvod. Životinje su već tolerantni samo na samo D-propoxyphenyl ili Metamizol, dodatno administriranje njihova kombinacija djelomično obnovljena antinociceptivnih efekt. Nasuprot tome, DominiguezRamirezetal. proučavao mogućeg razvoja tolerancije izazvane kombinacijom morfina i Metamizol (562,3 mg / kg i 5,6 mg / kg, respektivno) u toku subkroničnu tretmana (6 i 12 dana) u štakora s artritisom. Razvoj tolerancije na analgetski učinak uočen nakon 6 i 12 dana primjene morfija. Međutim, analgetski učinak proizvodi kombinacije morfina i Metamizol, ostao je isti (oko 100%) za dva subkroničnu terapijski režimi. Ovi podaci pokazuju da Metamizol značajno slabi razvoj tolerancije na morfin. Mehanizam uključene u ovaj efekat Metamizol, ostaje nejasno. Ovi rezultati također ukazuju na to da opijati i neopiaty mogu dijeliti zajedničke mehanizme djelovanja sa sistemskom primjenom terapijskih doza.

Kliničke upotrebe dipyrone

Od svog uvođenja 1922. godine, Metamizol se široko koristi kao analgetik i antipiretik.

Indikacije za upotrebu dipyrone:

• bilijarne kolike
• renalne kolike
• grčevi u trbuhu
• dismenoreja
• Bol različitog porijekla: glavobolje, zubobolje, neuralgija, neuritis, mialgija, povrede, opekotine, postoperativna bol, bol od raka
• Fever - Metamizol koristi kao antipiretik u kombinovanom tretmanu akutnih infekcija gornjeg respiratornog trakta, traheitise, tracheobronchitis, infektivne bolesti (gripa, ospice, vodene kozice, itd).

Ne-opioidni analgetici su najpopularnija grupa lijekova u svijetu, koji se obično koristi za liječenje akutnih i hroničnih bolova. U posljednjih nekoliko godina, oni su stekli popularnost kao sredstvo za olakšavanje postoperativne Bolivarska koristiti sami da se zaustavi blage do umjerene boli, i, što je još važnije, kao sastavni dio multimodalnog analgezije (SchugandManopas 2007. godine). vrlo dobre efekte u terapiji akutnog bola Metamizolum kombinaciji s NSAID postignuti su, uključujući i ketoprofen ili opioidnih analgetika. Efikasnost Metamizolum za postoperativne analgezije je potvrđeno u studijama na ljudima (Edwardsetal. 2001 Chaparroetal. 2012). Bigaletal. (2002) su utvrdili da Metamizol intravenozno je efikasan za liječenje epizodne tipa glavobolje tenzionnogo. Tayloretal. (1998) pokazali su efikasnost Metamizol kao analgetik, u borbi protiv visceralni bol. Osim toga, Metamizol pronalazi primjenu u liječenju boli povezane sa neoplazme (Edwardsetal. 2001 Hinzetal. 2007.).

Zbog jakog umirujuće i opuštajuće dejstvo, Metamizol se često uvodi za liječenje spastična država, uključujući i kolike, utječu na probavni trakt, bilijarnog i urinarnog trakta. Analgetik i spazmolitički svojstva Metamizolum čine ga lijek izbora u liječenju bolnih grčeva.

Uprkos tome što ima antipiretik svojstva, Metamizol nije lijek izbora za liječenje povišene temperature, ali se može primijeniti u slučajevima groznice, otporan na druge terapije (Hinzetal. 2007.).

Korištenje dipyrone u posebnim grupama bolesnika

Trudnoća i dojenje. Metamizol prolazi kroz placentu. To je opisao tri slučaja akutnog zatajenja bubrega sa oligogidroamnionom na visokim dozama, predoziranje i / ili hronične administracije Metamizol tokom trudnoće. Metamizol izazvane insuficijencije bubrega tokom trudnoće može se objasniti indukcijom reverzibilni bubrežne ishemije, sekundarna u odnosu na suzbijanje sinteze prostaglandina, i razvoj akutnog tubulointerstitial nefritis. Također je trebalo slaba veza između Wilms tumora kod djece žena koje su Metamizol tokom trudnoće. Dvije studije stanovništva zasnovan na vodi u Mađarskoj i Brazilu, prenosi nikakve veze Metamizolum sa kongenitalnim anomalijama, fetalne smrti, prijevremenog poroda ili niske porođajne težine.

Nakon oralne primjene, majka, Metamizol i njegovi metaboliti u majčino mlijeko u dovoljno velikim količinama. On je pronađen u krvi i urinu beba koje se doje, a može dovesti do njihove farmakološke efekte. Unatoč činjenici da je Metamizol se ne preporučuje za upotrebu tokom dojenja, Shavesetal. To je izvijestio da je on jedan od samih najčešće propisanih lijekova, koriste dojilje u Brazilu (31,5% koristi Metamizol, 17,9% - paracetamol).

Djecu. Analgin treba koristiti samo kada druge metode kontrole teške ili opasne po život groznica su neuspješne, ili ako pacijent ne može tolerirati druge antipiretici.

Gerijatrijskih pacijenata. Kliničke studije Metamizol ne uključuje dovoljan broj osoba u dobi od 65 godina i više kako bi se utvrdilo da li je njihov odgovor na analginum odgovor mlađi ljudi razlikuju. Postoje izvještaji da je kliničko iskustvo nije identifikovala razlike u odgovorima između starijih da Metamizol i mlađih pacijenata.

Istovremene bolesti.Brunketal. Metamizol metabolizam studirao u bolesnika s poremećajima štitnjače. U 8 zdravih ispitanika nisu nađene promjene metabolizma Metamizol u imenovanju liothyronine. Efekt hipotireoze na metabolizam Metamizol je studirao u 6 pacijenata i uticaj hipertireoze - 2 pacijenta. Kod pacijenata sa hipotireoza, nivo Metamizol plazmi su povećane, a izlučivanje AA (4-aminoantipirin, Metamizol aktivnog metabolita) u urinu je snizhena- liječenje hipotireoze liothyronine je djelomično ispravljena. U bolesnika s hipertireozom, Metamizol koncentracije u plazmi su bili normalni, i izlučivanje u urinu AA snizilas- liječenje hipertireoze povećana izlučivanje AA u normalu. Ovi rezultati potvrđuju da ljudi nedostatak hormona štitnjače smanjuje n-demetilirovaniemetamizola, i da višak endogenih hormona štitnjače može imati isti učinak.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Pod preporučenim dozama, nema podataka o budnost propadanja. Izvještaja o neprimjerenog uticaja primanje dipyrone na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Međutim, u većim dozama ili u slučaju istovremene upotrebe alkohola, treba imati u vidu da je sposobnost vožnje, rada strojeva, ili obavljanje opasne aktivnosti može smanjiti.

Interakcija s drugim lijekovima

Metabolizam IAA sudjeluje enzim citokrom P450 3A4. Metabolizam uključuje CYP3A4 rezultati izoenzima u nekoliko klinički značajne interakcije s drugim lijekovima. Istovremena primjena s drugim lijekovima metaboliziraju putem CYP3A4, CYP3A4 inhibitori ili induktori moglo dovesti do razvoja vzaemodeystvy.

Tabela 2. droga interakcije Metamizol.

Zangeretal. prijavio da CYP2B6 enzim kod ljudi je izazvana mnogi lijekovi i kemikalije, uključujući i Analgin. Za lijekovima koji su supstrati za CYP2B6, uključuju: bupropion, ciklofosfamid, ketamin, mperidin, propofol, selegilin. Metamizolum interakcija sa tih sredstava je i dalje slabo shvaćena.

Potenciranje analgetika efekta

Metamizol poboljšava analgetik i antipiretik efekte NSAIL. Kombinacija analgetici naširoko koristi u liječenju bolova u cilju poboljšanja ili održavaju antinocicepcije i smanjenja nuspojava. Mehanizmi odgovorni za sinergijski analgetik aktivnost kombinacija Metamizol i NSAID, još uvijek nisu u potpunosti izucheny- međutim, u skladu sa objavljenim informacijama, djelomično uključuje različite sisteme. Metamizolum efekti su poboljšana triciklički antidepresivi, oralnih kontraceptiva, alloprinolom, vitamina B, kao i alkohol.

Interakcija sa opijati

Kombinovani administracija niske doze opioida sa Metamizol može izazvati aditiv analgetik efekte. To prijavio na jačanje analgezije u kombinaciji administraciji morfina i Metamizol. Sinergizam između opijate i Metamizol može biti zbog oslobađanja endogenih opijata i raznih prenosnih mehanizama bola, koji se odnosi na različite intracelularni mehanizmi djelovanja opijata i narkotika analgetika.

Kontraindikacije

Metamizol je kontraindiciran u:

• diskrazija krvi (patološkog promjene u krvi);
• supresije koštane srži;
• Preosjetljivost na Metamizol;
• Preosjetljivost (imunološki posredovana) na aspirin ili neki drugi NSAIL (npr simptomi rinitisa, urtikarija, astma);
• Akutne jetre porfirija prekidima;
• Kršenja mijeloidne funkcije ili hematopoetskih bolesti sistema;
• Djeca mlađa od 7 godina.

Mjere opreza moraju uzeti kada se koristi dipyrone na:

• Srčanih bolesti, uključujući hipertenziju, pogoršana zadržavanje tekućine i edem;
• Nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze;
• Čireva probavnog trakta, krvarenje ili perforacija u povijesti;
• Postojeći infekcija;
• disfunkcija jetre;
• porfirija;
• Disfunkcija bubrega;
• Trudnoća i dojenje.

Doziranje i administraciju

Unutra, odrasle - 1 stol. 2-3 puta dnevno nakon obroka. Maksimalna pojedinačna doza -. 1 g (Tabela 2) Daily - 3 g (Tabela 6.). S produljenim (više od sedam) upotrebu droga potrebne za praćenje obrazaca periferne krvi i funkcionalno stanje jetre.

Bebe upravlja 5-10 mg / kg tjelesne težine, 3-4 puta na dan nije više od 3 dana (pre-sjeckani tableta).

V / m / u (za jake bolove) - 1-2 ml 50% rastvora 2-3 puta dnevno, maksimalna doza - 2 g / dan.

Bebe se daju 0,1-0,2 ml na 10 kg tjelesne težine.

Ne primjenjuju (bez konsultacije sa ljekarom) za više od 3 dana u imenovanju kao antipiretik, a više od 5 dana - imenovanje kao analgetik.

predozirati

simptomi: sa dugoročnim upotrebu (više od 7 dana) u velikim dozama - mučnina, povraćanje, gastralgia, oligurija, hipotermija, smanjuje krvni pritisak, tahikardija, vrtoglavica, zujanje u ušima, vrtoglavica, delirijum, poremećaj svijesti, agranulocitoza, hemoragijski sindrom, akutna bubrežna i / ili jetre, konvulzije, paralize respiratornih mišića.

tretman: izazvati povraćanje, ispiranje želuca, slane laksativi uzeti, aktiviranim ugljenom. U uslovima zdravstvenoj ustanovi - koji vrše forsirane diureze, hemodijaliza, uz razvoj konvulzija - u / diazepama i barbiturata.

Uslovi skladištenja analginum

U mraku mjesto.

Čuvati izvan dohvata djece

rok trajanja

Injekcije oslobađajuću - 3 godine.

Tablet formulacija pitanja - 5 godina.

Nemojte koristiti nakon isteka roka trajanja otisnutog na pakovanju.

Status aplikacije Metamizol svijetu

Metamizol je jedan od najkontroverznijih droge u svijetu. Iako je njegova analgetski učinak nikada nije dovedena u pitanje, predmet spora je sigurnost Metamizol, uglavnom - rizik od agranulocitoza dok uzimanja droge. To je zato što ove komplikacije korištenja Metamizol je zabranjen ili ograničen u mnogim ekonomski razvijenim zemljama: Velika Britanija je odbila već 1965. godine, Švedska - 1974. godine, Norveška - 1976. godine, Sjedinjene Države - 1977. godine, Danska - 1979. g.Pozzhe ovim zemljama pridružio Australija, Italija, Saudijska Arabija, UAE, Izrael, Iran, Danska i tako dalje. Broj zemalja su zabranile metamizol ili ograničiti njegovu upotrebu raste. Tako je u nekim zemljama, Metamizol i svi proizvodi koji sadrže jednostavno povučene iz opticaja, au drugom - zabranjena za upotrebu u djece i adolescenata, au drugima - dozvoljeni su samo u određenim situacijama, prema receptu.

Da bi se odredio rizik od agranulocitoza i objektivnih odluka o prikladnosti Metamizol u 1980-1986 gg. Istraživanje je sprovedeno međunarodnom studiju agranulocitoza i aplastične anemije (TheInternationalAgranulocytosisandAplasticAnemiaStudy, IAAAS), poznat kao "The Boston studija." U ovoj studiji, rizik od agranulocitoza je ocijenjen kao mali - 1 u 1,1 milion pacijenata liječenih s drogom nedeljno.

To je zanimljivo iskustvo u Švedskoj. Metamizol se koristi u ovoj zemlji još od 1934. godine, a 1974. je zabranjena zbog visoke frekvencije agranulocitoza (1 slučaj po 3.000 pacijenata koji su liječeni s drogom). Nakon završetka 1995. IAAAS Metamizol u Švedskoj je ponovo registrovan, ali sa užim indikacijama. Također je počeo svoju vlastitu istragu, koja je snimljena nuspojave Metamizol. U 1999. godini, Metamizol ponovo je zabranjena u Švedskoj od švedski naučnici su otkrili da je rizik od agranulocitoza nije manja od 1 1439 lekova.

Dakle, Metamizol potpuno zabranjen u nekoliko zemalja, koji je dostupan na recept u drugim (ponekad sa jakim upozorenja, ponekad - ne), i na raspolaganju za upotrebu u trećem. Na primjer, nije dostupan u SAD-u, ali se preporučuje za liječenje postoperativnog bola u Njemačkoj.

Slika 3. pravni status države na pelenskog osipa Metamizolum 2014. godine. Siva: nema podataka, vjerojatno u javnosti - ako zemlja nije razvijena, inače - vjerovatno zabranjena. Svijetlo plava - dostupan s ograničenjima. Plava boja - recept sa čvrsto ograničenja. Orange - recept sa širokim ograničenja. Crvena - potpuno zabranjena.

analoga

Postoje mnogi lijekovi koji uključuju Metamizol natrijum sam, ili u kombinaciji sa drugim aktivnim vedestvami (npr pitofenone, fenpiveriniya bromid, kinin, kofein, bendazol, naproksen, fenobarbital, acetaminofen, kodein i drugi). Najpoznatiji među njima su:

• Analgin;
• Novalgin;
• spazmalgon;
• Baralgin;
• tempalgin;
• Pentalgin;
• andipal;
• Spazgan.

Samo u Rusiji, 144 droga je uknjižena, koji uključuju natrij Metamizol. 67 od njih se nazivaju "Analgin"